近期，我校化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院納米醫(yī)學(xué)與分子診療科研團(tuán)隊在克服癌癥治療耐受及轉(zhuǎn)移方面取得重要研究成果。

腫瘤治療耐受及轉(zhuǎn)移是癌癥臨床治療失敗的主要原因，然而，迄今國內(nèi)外尚未找到克服腫瘤治療耐受及抑制轉(zhuǎn)移的有效策略，如何克服腫瘤治療耐受及抑制轉(zhuǎn)移已成為國內(nèi)外腫瘤治療的研究熱點。基于納米技術(shù)的新型藥物傳遞體系有望解決上述問題并對腫瘤有效治療帶來新的希望。

腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）是腫瘤產(chǎn)生治療耐受的根源。如何有效地將抗癌藥物遞送至CSCs，并通過多種治療模式徹底根除CSCs成為癌癥臨床治療中面臨的一個重大難題。為解決這一難題，該團(tuán)隊構(gòu)建出多級靶向及集熱化療聯(lián)合治療納米載藥體系。該體系以磁性介孔二氧化硅為藥物載體分別通過核靶向遞送藥物及熱化療聯(lián)合治療來增加CSCs對腫瘤藥物的敏感性，克服其治療耐受（如圖1和2所示）。該研究成果為靶向CSCs克服治療耐受提供了全新的思路。該成果先后發(fā)表在《Biomaterials》（2019, 200, 1-14）和《Advanced Healthcare Materials》（2019，1900160）上，第一作者分別為我院2014級和2013級碩士研究生李洪娟、劉亞靜，劉丹丹副教授與張金超教授為共同通訊作者，河北大學(xué)為第一完成單位。

圖1.靶向腫瘤干細(xì)胞核遞送化療藥物示意圖

圖2.靶向腫瘤干細(xì)胞熱化療聯(lián)合治療示意圖

腫瘤生存的乏氧微環(huán)境是維持腫瘤細(xì)胞干性及產(chǎn)生治療耐受的重要因素，因此,緩解腫瘤微環(huán)境乏氧、改變腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞生存環(huán)境成為克服腫瘤治療耐受的關(guān)鍵。該團(tuán)隊針對因腫瘤微環(huán)境乏氧及過氧化氫濃度不足造成化療及化學(xué)動力學(xué)治療耐受的問題，利用過氧化鈣（CaO₂）作為O₂和H₂O₂供體，采用自下而上的策略，與化療藥物阿霉素（DOX）和酸敏感金屬有機(jī)框架材料ZIF-67進(jìn)行組裝，合成了具有化學(xué)動力學(xué)和化學(xué)藥物聯(lián)合治療功能的納米治療試劑CaO₂@DOX@ZIF-67。該研究提供了一種能夠同時提升腫瘤組織H₂O₂和O₂濃度的新方法，并通過類芬頓反應(yīng)發(fā)揮化學(xué)動力學(xué)治療作用，最終實現(xiàn)傳統(tǒng)化療與新型化學(xué)動力學(xué)聯(lián)合治療（圖3），從而克服傳統(tǒng)腫瘤治療耐受問題。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Advanced Science》（2019, 1902137）上，我院2017級博士生高書濤為論文的第一作者，李振華副教授、梁興杰研究員和張金超教授為本文的共同通訊作者，河北大學(xué)為第一完成單位。這是自2018年該研究團(tuán)隊針對乏氧腫瘤治療研究成果（Biomaterials,2018, 178, 83-94）發(fā)表后的又一力作。

圖3. CaO₂@DOX@ZIF-67的合成過程及聯(lián)合治療機(jī)理示意圖

骨骼是晚期乳腺癌患者最早且最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。目前臨床上主要通過化療藥抑制癌細(xì)胞活性并抑制其進(jìn)一步轉(zhuǎn)移，卻忽略了骨微環(huán)境的復(fù)雜性，因此急需找到新型安全靶向的治療藥物。基于此，該團(tuán)隊設(shè)計出一種骨靶向的Au@MSNs-ZOL納米平臺，將臨床抗骨吸收藥物唑來膦酸（ZOL）與光熱治療相結(jié)合，通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化并抑制破骨細(xì)胞分化，在光熱作用下殺死腫瘤細(xì)胞，并抑制其進(jìn)一步侵襲和轉(zhuǎn)移，有效地保護(hù)了小鼠骨結(jié)構(gòu)免受腫瘤細(xì)胞-成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞惡性循環(huán)的破壞，達(dá)到治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的目的（圖4）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《ACS Nano》（2019, 13, 7, 7556-7567）雜志上。該工作的第一作者為我院2017屆碩士研究生孫文通，葛昆副教授和張金超教授為共同通訊作者，河北大學(xué)為第一完成單位。 為了進(jìn)一步了解納米材料在抑制骨轉(zhuǎn)移過程中對骨微環(huán)境及骨代謝的影響，該團(tuán)隊以稀土納米氧化釔（Y₂O₃）的生物安全性為切入點，依據(jù)稀土納米材料親骨性的特點，以原代小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞為實驗?zāi)Ｐ停芯苛思{米Y₂O₃對骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生物效應(yīng)。證實Y₂O₃納米顆粒在溶酶體中經(jīng)歷了從Y₂O₃降解到Y(jié)PO₄-Y₂O₃的轉(zhuǎn)換過程，因而破壞了細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽的平衡，進(jìn)而引起骨細(xì)胞凋亡和骨結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨損傷（圖5）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《ACS Nano》（2019, 13 (1), 313-323）雜志上。該工作的第一作者為我院2014級碩士研究生高春月，靳祎副教授、王書香教授和張金超教授為共同通訊作者，河北大學(xué)為第一完成單位。

圖4. Au@MSNs-ZOL對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的示意圖

圖5.納米Y₂O₃對骨代謝機(jī)理示意圖

上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、河北省自然科學(xué)基金重點項目及河北省自然科學(xué)基金的大力資助。

《Advanced Science》是Wiley旗下的國際一流期刊，中科院JCR分區(qū)一區(qū)刊物，影響因子15.804。《ACS Nano》是美國化學(xué)會旗艦刊物、國際材料科學(xué)頂級期刊，中科院JCR分區(qū)一區(qū)刊物，影響因子為13.903。《Biomaterials》是Elsevier旗下國際材料領(lǐng)域頂級期刊，中科院JCR分區(qū)一區(qū)，影響因子10.273； 《Advanced Healthcare Materials》是Wiley旗下國際著名期刊，中科院JCR分區(qū)一區(qū)，影響因子6.27。

（科學(xué)技術(shù)處、化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院供稿）